Investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés) han identificado un nuevo opioide altamente potente que muestra su potencial como terapia, tanto para el dolor como para el trastorno por consumo de opioides. En un estudio publicado en Nature, el equipo observó el efecto del nuevo fármaco en animales de laboratorio y demostró que tiene altos efectos analgésicos sin causar depresión respiratoria, tolerancia u otros indicadores sobre el potencial de adicción en humanos.
La Dra. Nora D. Volkow, Directora del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA, por sus siglas en inglés), explicó lo siguiente: “Los analgésicos opioides son esenciales para fines médicos, pero pueden provocar adicción y sobredosis. El desarrollo de un medicamento para el dolor altamente eficaz sin estas desventajas generaría enormes beneficios para la salud pública”.
El equipo investigó formulaciones de una clase poco estudiada de compuestos opioides sintéticos, conocidos como nitazenos. Estos interactúan de forma selectiva con los receptores opioides mu, que son los objetivos principales de los fármacos opioides en el cerebro y el sistema nervioso periférico. Sin embargo, los nitazenos se habían descartado en la década de 1950 por ser excesivamente potentes. El equipo científico volvió a examinar esta clase de compuestos y se centró en aprovechar su selectividad por el receptor opioide mu, así como en desarrollar nuevos nitazenos con un perfil farmacológico más seguro.
El Dr. Michael Michaelides, autor principal del estudio e investigador del NIDA, señaló lo siguiente: “Nuestro objetivo era estudiar el perfil, o la farmacología, de estos medicamentos. Queríamos disminuir la potencia y desarrollar un potencial terapéutico. Lo que descubrimos superó nuestras expectativas”.
Inicialmente, el equipo se centró en una formulación química llamada FNZ que podía administrarse a ratas y marcarse con un radioisótopo para una tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés). Las imágenes de esta tomografía permiten rastrear el fármaco en tiempo real a través del cerebro de las ratas. El equipo descubrió que el FNZ ingresaba al cerebro solo brevemente, durante aproximadamente 5 a 10 minutos. Sin embargo, el alivio del dolor, conocido como analgesia, persistió durante al menos dos horas. Al determinar que los nitazenos pueden tener metabolitos activos, o subproductos, el equipo investigó si un metabolito del FNZ podría ser la causa del efecto prolongado. Esa investigación reveló la existencia del DFNZ, otro opioide denominado "superagonista" por su eficacia extremadamente alta en el receptor opioide mu.
Mientras que el FNZ presenta riesgos graves, como depresión respiratoria y un alto potencial de adicción, parece que con el DFNZ se evitan estas complicaciones.
En dosis terapéuticas preclínicas, el DFNZ produjo un aumento moderado y sostenido del oxígeno en el cerebro, en lugar de deprimir la respiración. La repetición de dosis de este fármaco no provocó tolerancia, dependencia ni efectos considerables de abstinencia. Entre los 14 síntomas habituales de la abstinencia de opioides, los investigadores solo observaron irritabilidad, medida por la vocalización, al examinar a las ratas a las que se les administró DFNZ.
Para evaluar los efectos de recompensa del fármaco, que es un componente clave de su potencial adictivo, el equipo estudió esta conducta en ratas entrenadas para presionar una palanca y recibir una dosis del analgésico. El equipo observó que los animales se autoadministraban DFNZ con facilidad, lo que indica que produce cierto efecto de recompensa. Sin embargo, al reemplazar el fármaco con una solución salina, las ratas interrumpieron su conducta de búsqueda de la sustancia. Este cambio inmediato de comportamiento contrasta con lo que se observa con otros opioides como la heroína, la morfina y el fentanilo. En esos casos, por lo general, los animales persisten en la búsqueda de la droga incluso después de haberla retirado.
Investigaciones adicionales revelaron una posible explicación neuroquímica. Mientras que el DFNZ aumenta la liberación gradual de dopamina en el circuito de recompensa del cerebro, esto no activa las ráfagas rápidas de dopamina relacionadas con la formación de fuertes vínculos entre el estímulo y la droga, que son las respuestas condicionadas que impulsan un deseo intenso y la recaída en la adicción.
El Dr. Michaelides añadió lo siguiente: “El DFNZ tiene una farmacología sin precedentes para un opioide. Es un analgésico potente y de gran eficacia, pero en ciertos contextos se asemeja a los agonistas parciales, fármacos que activan el receptor con una baja eficacia, que es lo que los científicos consideran necesario para la seguridad. Su capacidad para administrarse en dosis terapéuticas sin producir depresión respiratoria es muy importante”.
Estos hallazgos del equipo desafían la opinión predominante de que los fármacos con una alta eficacia en el receptor opioide mu no son adecuados para desarrollarse como analgésicos seguros. De hecho, los autores del documento sostienen que el DFNZ debería explorarse para su uso en el tratamiento del trastorno por consumo de opioides y que podría ser preferible a los medicamentos agonistas opioides actuales, que causan el riesgo de causar depresión respiratoria.
El equipo de investigación llevará a cabo estudios preclínicos adicionales para respaldar una solicitud de aprobación reglamentaria y realizar estudios del DFNZ en humanos. El equipo considera que diversos grupos de pacientes podrían beneficiarse del DFNZ, incluidos aquellos en contextos quirúrgicos y con dolores crónicos o relacionados con el cáncer. Estos pacientes tienen una necesidad especialmente grande de contar con un tratamiento eficaz contra el dolor.
Esta investigación recibió en parte el respaldo del Programa de Investigación Intramural de los NIH y de la subvención DA056354 de los NIH/NIDA.
Acerca del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA): El NIDA es parte de los Institutos Nacionales de la Salud, del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. El NIDA apoya la mayor parte de la investigación a nivel mundial sobre los aspectos de salud relacionados con el consumo de drogas y la adicción. El Instituto lleva a cabo una gran variedad de programas para informar a la política, mejorar la práctica y avanzar en la ciencia de la adicción. Para más información sobre el NIDA y sus programas, visite https://nida.nih.gov/es/
Acerca de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH): Los NIH, la agencia de investigación médica del país incluye 27 Institutos y Centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. Los NIH son la agencia federal principal que conduce y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y están investigando las causas, los tratamientos y las curas de enfermedades tanto comunes como raras. Para más información sobre los NIH y sus programas, visite www.salud.nih.gov
Acerca de los trastornos por consumo de sustancias: Los trastornos por consumo de sustancias son afecciones crónicas y tratables de las cuales las personas se pueden recuperar. En 2022, más de 49 millones de personas en los Estados Unidos padecían de al menos un trastorno por consumo de sustancias. Los trastornos por consumo de sustancias se definen en parte por el consumo continuado de sustancias a pesar de las consecuencias negativas. También es un trastorno recurrente, en el que los periodos de abstinencia (no consumir sustancias) pueden ir seguidos por un regreso al consumo. El estigma puede hacer que las personas con trastornos por consumo de sustancias sean menos propensas a buscar tratamiento. Utilizar el lenguaje preferido puede ayudar a informar con precisión sobre el consumo de sustancias y la adicción. Vea la guía del NIDA disponible en línea.
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