Utilizando un modelo de conducta impulsiva, los investigadores descubrieron que al bloquear ciertos receptores de acetilcolina en la habénula lateral (LHb) —un área del cerebro que equilibra la recompensa y la aversión—, las ratas tuvieron mayor dificultad para resistirse a la búsqueda de cocaína. Estos hallazgos identifican un nuevo rol para estos receptores, los cuales podrían constituir un blanco para el desarrollo de tratamientos para el trastorno por consumo de cocaína. Actualmente, no hay medicamentos aprobados para tratar dicho trastorno.
Publicado en el Journal of Neuroscience, el estudio fue financiado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA), el cual forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). En 2020, más de 41,000 personas murieron por sobredosis de drogas estimulantes, incluidas la cocaína y la metanfetamina. La creación de medicamentos inocuos y eficaces que ayuden a tratar la adicción a la cocaína y a otros estimulantes es fundamental para la expansión de las opciones que se ofrecen a quienes buscan tratamiento, y para ayudar a mantener la recuperación.
“Este descubrimiento les proporciona a los investigadores un nuevo blanco específico al cual apuntar para resolver un problema que ha evadido solución durante mucho tiempo: la creación de tratamientos para la adicción a la cocaína”, dijo la Dra. Nora Volkow, directora del NIDA. “Como hemos visto con los fármacos que tratan el trastorno por consumo de opioides, la adición de esta herramienta a la atención clínica podría evitar muertes por sobredosis y mejorar sustancialmente la salud y la calidad de vida”.
Los investigadores científicos de la adicción están particularmente interesados en la LHb como blanco para el desarrollo de tratamientos futuros por su posición como una interfaz entre las regiones del cerebro que participan en el razonamiento y otros procesos de pensamiento de orden superior y las que actúan como mediadores de emociones y recompensas, factores que se saben están vinculados con los trastornos por consumo de drogas y con trastornos depresivos graves. Por ejemplo, estas áreas participan en la regulación de conductas tales como abstenerse de una recompensa cuando se determina que no es “beneficiosa”.
A partir de trabajos anteriores (en inglés) que establecieron la importancia de la LHb y las señales de los receptores de acetilcolina en la búsqueda impulsiva de cocaína, este estudio define aún más los mecanismos celulares a través de los cuales las neuronas de la LHb regulan esta conducta. Los investigadores utilizaron un paradigma conductual llamado modelo Go/No Go con ratas. En este modelo, las ratas fueron entrenadas para autoadministrarse cocaína, de modo que la presión de una palanca daba lugar a una inyección de la droga. A esto le siguió un entrenamiento específico de Go/NoGo en la tarea, donde la cocaína estaba disponible cuando las luces estaban encendidas (Go) pero no cuando las luces estaban apagadas (NoGo), Los animales aprendieron rápidamente a dejar de responder cuando no había cocaína disponible.
Luego, los investigadores manipularon químicamente la LHb para evaluar el efecto sobre la capacidad de las ratas de suprimir su respuesta a la cocaína. Hallaron que la inhibición de la respuesta a la cocaína se vio deteriorada cuando se bloqueaba un tipo específico de receptor muscarínico de acetilcolina, llamado M2R, con una droga experimental llamada AFDX-116, y no con la droga llamada pirencepina, que bloquea otros receptores muscarínicos de acetilcolina llamados M1R. Cuando se bloquearon los M2R en la LHb, los roedores ya no pudieron dejar de responder a la cocaína, incluso cuando no estaba disponible (la condición “NoGo”), a pesar del entrenamiento. Esto indica que aumentar la función de los M2R en la LHb podría constituir un objetivo potencial para el tratamiento de la búsqueda compulsiva de drogas y de los trastornos por consumo de drogas.
Los investigadores también estudiaron los mecanismos celulares por los que los M2R alteran la actividad neuronal en la LHb. Para hacerlo, midieron los cambios en la actividad eléctrica de estas neuronas en respuesta a drogas similares a la acetilcolina. Si bien estas drogas redujeron la entrada de impulsos excitadores e inhibidores en las neuronas de la LHb, hubo un aumento neto en la inhibición, lo cual podría explicar la capacidad de la acetilcolina de limitar la búsqueda impulsiva de cocaína.
“La LHb actúa como una interfaz entre el pensamiento racional en el cerebro anterior y la modulación de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina que se originan en el cerebro medio y que son importantes en la regulación de los procesos de decisión y las emociones”, dijo el Dr. Carl Lupica, jefe de la Sección de Investigación Electrofisiológica en la División de Neurociencia Computacional y de Sistemas del NIDA. “Si bien los resultados inmediatos del estudio están relacionados con la búsqueda de cocaína, hay también implicaciones más amplias para la impulsividad relacionada con otras drogas y con afecciones psiquiátricas como el trastorno obsesivo-compulsivo. Nuestros estudios futuros explorarán la relación entre la actividad en la LHb y el comportamiento impulsivo con relación a otras drogas, como el cannabis, y a opioides, como la heroína”.
A pesar de que la orientación de los tratamientos hacia los M2R se presenta promisoria, existen desafíos, porque el sistema de receptores muscarínicos de acetilcolina participa en todo, desde la regulación de la frecuencia cardíaca hasta la cinetosis y el control de la vasodilatación, por ejemplo. Estos receptores también se encuentran en otras partes del cuerpo, incluso en muchas otras regiones del cerebro. Es necesario realizar más investigaciones para identificar maneras de concentrarse en los M2R de la LHb sin generar una cascada de efectos secundarios, y como primer paso estos investigadores están tratando ahora de identificar en qué parte del cerebro se origina la acetilcolina liberada en la LHb.
El estudio fue financiado por el Programa de Investigación Intramural (IRP) del NIDA (en inglés).
Este comunicado de prensa describe un hallazgo de investigación básica. La investigación básica amplía nuestro conocimiento sobre la biología y el comportamiento humano, algo esencial para el avance hacia mejores maneras de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades. La ciencia es un proceso impredecible e incremental. Cada investigación amplía los descubrimientos anteriores, a menudo en formas inesperadas. La mayoría de los adelantos clínicos no serían posibles sin el conocimiento que aporta la investigación básica fundamental. Para consultar más información sobre la investigación básica, visite Basic Research – Digital Media Kit (NIH) (en inglés).
Referencia:
- CI Wolfe, et al. Muscarinic Acetylcholine M2 Receptors Regulate Lateral Habenula Neuron Activity and Control Cocaine Seeking Behavior. The Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0645-22.2022.
Acerca del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA): El NIDA forma parte de los Institutos Nacionales de la Salud, una dependencia del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. El NIDA patrocina la mayor parte de la investigación mundial sobre el impacto que el consumo de drogas y la drogadicción tienen sobre la salud. El Instituto conduce una gran variedad de programas para orientar políticas, mejorar la práctica y avanzar en el conocimiento científico de la adicción. Para obtener más información sobre el NIDA y sus programas, visite www.nida.nih.gov.
Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH): Los Institutos Nacionales de la Salud, el organismo nacional de investigación médica, comprenden 27 institutos y centros y forman parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos. El NIH es el principal organismo federal que conduce y respalda la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está trabajando en la investigación de las causas, los tratamientos y la cura de enfermedades, tanto comunes como infrecuentes. Para obtener más información sobre los Institutos Nacionales de la Salud y sus programas, visite www.nih.gov.
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